Cuộc kháng chiến chống Mỹ, cứu nước từ năm 1954 đến năm 1975 là cuộc chiến tranh nhân dân vĩ đại. Dân tộc Việt Nam đã phát huy cao độ truyền thống yêu nước, sức mạnh của toàn dân và sức mạnh của thời đại để hoàn thành sự nghiệp giải phóng miền Nam, thống nhất đất nước. Trong thắng lợi oanh liệt đó, các phong trào đấu tranh của các tầng lớp nhân dân Thành phố Sài Gòn – Gia Định đã góp phần quan trọng, kết thúc cuộc kháng chiến. Qua hơn 30 năm sưu tầm và nhiều đợt chỉnh lý trưng bày, từ hàng chục ngàn hiện vật, hình ảnh về cuộc kháng chiến chống Mỹ Bảo tàng Thành phố đã chọn lọc 481 hiện vật, 26 ảnh tiêu biểu chuyển tải các nội dung tại phòng số 6 (lầu 1) trong hệ thống trưng bày của Bảo tàng:

1. Phong trào đấu tranh đòi hòa bình đến phong trào Đồng Khởi 1960.

2. Mặt trận Dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam.

3. Phong trào đấu tranh tại đô thị Sài Gòn.